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　　生物膜是細(xì)菌用來(lái)保護(hù)自身免受威脅的一種適應(yīng)性機(jī)制。由于生物膜保護(hù)細(xì)菌，并且是對(duì)抗生素和殺生物劑產(chǎn)生抗性的根本原因，因此這種機(jī)制已成為一個(gè)嚴(yán)重的問(wèn)題。據(jù)估計(jì)，如果不控制抗生素耐藥性，每年至少有1000萬(wàn)人死亡。

　　噬菌體是細(xì)菌的天敵，有其獨(dú)特的殺菌機(jī)制。細(xì)菌不斷演化和適應(yīng)來(lái)自噬菌體的威脅，噬菌體也在不斷進(jìn)化和調(diào)整以應(yīng)對(duì)細(xì)菌。

　　實(shí)驗(yàn)中，生物膜能夠?qū)⒖股鼗钚砸种聘哌_(dá)100倍，降低細(xì)菌對(duì)抗生素的實(shí)際敏感性，從而在臨床抗生素治療中產(chǎn)生細(xì)菌（通過(guò)生物膜）耐受抗生素的現(xiàn)象。最近的研究已經(jīng)使科學(xué)家能夠追蹤細(xì)菌抗藥性和細(xì)菌生物膜的形成歷史，可追溯到350至5億年前。但是，青霉素應(yīng)用以來(lái)對(duì)抗生素的濫用使細(xì)菌必須調(diào)整和加速生物膜的形成，導(dǎo)致我們每年面臨抗生素耐藥導(dǎo)致的死亡人數(shù)將超過(guò)由糖尿病和癌癥造成的死亡人數(shù)之和。

　　1、生物膜的結(jié)構(gòu)和形成

　　生物膜結(jié)構(gòu)由細(xì)菌細(xì)胞外基質(zhì)組成，主要成分是細(xì)胞外聚合物（EPS）。EPS包含多糖、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、DNA和其他生物大分子。生物膜的大小、形狀和組成可對(duì)應(yīng)環(huán)境條件而變化，從而保障細(xì)菌的生存和代謝活性。

　　當(dāng)今先進(jìn)的成像技術(shù)表明，生物膜具有水通道及用于營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和代謝廢物交換的小孔。外基質(zhì)對(duì)細(xì)菌在不利環(huán)境中的生存至關(guān)重要，因?yàn)樗梢宰鳛榈挚固鞌澈退拗髅庖吖舻谋Ｗo(hù)性屏障。

　　生物膜的主要內(nèi)容物是水（90％-97％）、聚集的細(xì)胞和持續(xù)性細(xì)胞（persistent cells）。持續(xù)性細(xì)胞或生長(zhǎng)緩慢的細(xì)胞對(duì)抗生素耐受，有助于生物膜的生長(zhǎng)或再生。生物膜內(nèi)細(xì)菌的緊密接觸有利于基因水平轉(zhuǎn)移，從而允許遺傳抗性的傳遞。生物膜復(fù)合物整體上起著一個(gè)社區(qū)的作用，其中的居民通過(guò)發(fā)送稱(chēng)為群體感應(yīng)分子的化學(xué)信號(hào)進(jìn)行交流。基因測(cè)序已發(fā)現(xiàn)了一個(gè)名叫環(huán)鳥(niǎo)苷單磷酸酯（cGMP）的第二信使分子，負(fù)責(zé)生物膜的形成。

　　2、噬菌體與生物膜

　　噬菌體的使命是控制環(huán)境中細(xì)菌的數(shù)量。因此，噬菌體具有進(jìn)化并適應(yīng)細(xì)菌對(duì)抗機(jī)制的能力。細(xì)菌對(duì)抗噬菌體的主要防御措施有2種：一是改變噬菌體受體以阻止其進(jìn)入，二是通過(guò)CRISPR及其相關(guān)的Cas 9蛋白來(lái)增強(qiáng)對(duì)噬菌體的免疫力。細(xì)菌和噬菌體的拮抗進(jìn)化使它們的互作方式不斷發(fā)展。噬菌體可以通過(guò)多種方式穿過(guò)生物膜并達(dá)到其靶標(biāo)。

　　增殖（Amplification）

　　少部分噬菌體通過(guò)裂解性感染殺死細(xì)菌并大量增殖；而大多數(shù)噬菌體與宿主細(xì)菌達(dá)到一個(gè)平衡狀態(tài)，即細(xì)菌數(shù)量超標(biāo)觸發(fā)噬菌體殺菌從而降低細(xì)菌數(shù)量。這種方式可稱(chēng)為“主動(dòng)滲透”，噬菌體通過(guò)裂解作用在生物膜內(nèi)擴(kuò)散并減少了細(xì)菌數(shù)量。

　　降解生物膜（EPS degradation）

　　噬菌體可以使用3種酶來(lái)影響和破壞生物膜：水解生物膜中細(xì)胞外聚合物（EPS）的酶，破壞細(xì)菌細(xì)胞膜的酶和破壞細(xì)菌細(xì)胞壁的酶。EPS水解酶會(huì)瓦解生物膜，使噬菌體進(jìn)入其中殺死包裹在內(nèi)的細(xì)菌。

　　解聚酶（Depolymerizing enzymes）

　　一些噬菌體具有誘導(dǎo)解聚酶表達(dá)的能力。尚不清楚該酶的誘導(dǎo)是由細(xì)菌中的噬菌體引起還是由細(xì)菌自身的生存逃逸反應(yīng)引起。相關(guān)的應(yīng)答基因尚未找到。

　　攻擊持續(xù)性細(xì)胞（Attacking persistent cells）

　　與抗生素不同，噬菌體可以攻擊和感染持久性細(xì)胞，就像靶向正常細(xì)菌一樣。分析表明，持久性細(xì)菌一旦從緩慢的生長(zhǎng)被激活為正常的生長(zhǎng)速度，它們就會(huì)成為噬菌體的靶標(biāo)，而正常生長(zhǎng)速度是它們?cè)谛纬缮锬せ蛟偕锬r(shí)所使用的狀態(tài)。

　　3、針對(duì)生物膜的噬菌體療法

　　目前，由于天然噬菌體不斷變化和進(jìn)化的特性，不太適合為其申請(qǐng)專(zhuān)利。醫(yī)療專(zhuān)利是針對(duì)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的法律保護(hù)，由政府將其授予獨(dú)特醫(yī)療項(xiàng)目或工藝的發(fā)明人。噬菌體是最豐富的生命形式，在地球生物圈中大約存在10^31種，迄今估計(jì)成千上萬(wàn)已經(jīng)測(cè)序。

　　在某些國(guó)家/地區(qū)，制造商將目光投向了難以申請(qǐng)專(zhuān)利但有臨床治療潛力的裂解性噬菌體并進(jìn)行人工改造，也有機(jī)構(gòu)正在研發(fā)可以獲得專(zhuān)利的噬菌體產(chǎn)物，以對(duì)抗生物膜。

　　基因改造噬菌體（Genetically modified phages）

　　噬菌體的生物技術(shù)應(yīng)用包括通過(guò)使用單鏈DNA的絲狀非裂解性噬菌體對(duì)噬菌體進(jìn)行基因修飾，以提高噬菌體的殺菌活性。

　　“抗生酶”（Enzybiotics）

　　“抗生酶”是噬菌體編碼的溶菌酶，含有穿孔和賴(lài)氨酸基因，能作為生物防治劑。

　　4、噬菌體聯(lián)合治療

　　噬菌體與抗生素聯(lián)合效應(yīng)被認(rèn)為在未來(lái)的治療中具有巨大潛力。另一種治療組合，使用多糖裂解酶和DNA水解酶破壞生物膜基質(zhì)，從而與噬菌體聯(lián)合治療。在兔耳感染模型中，使用噬菌體物理清潔傷口被證實(shí)是有效的。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)噬菌體在生物膜被破壞組的殺菌效果顯著優(yōu)于生物膜完好組，提出在噬菌體治療前先破壞生物膜。

　　5、噬菌體用于生物防治

　　噬菌體具有控制細(xì)菌種群的機(jī)制。在急性感染的情況下，相較于多次給藥，低劑量的噬菌體產(chǎn)生更積極的結(jié)果，這將是應(yīng)對(duì)慢性感染的有效方法。而且，噬菌體不僅起到抗菌劑的作用，對(duì)整個(gè)系統(tǒng)具有免疫調(diào)節(jié)作用。（資料來(lái)源于網(wǎng)絡(luò)）