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噬菌體是地球上數(shù)量最多的生物，它們影響著地球的整個生態(tài)系統(tǒng)。對于人們來說，主要是來自醫(yī)學界的專家，他們對它們的獨特特征很感興趣——基于噬菌體的藥物是對抗危險細菌對抗病毒藥物日益增長的耐藥性——抗生素耐藥性的重要工具。在第一份材料中，將打開一系列關于研究噬菌體的特征和過程的出版物，來自 Rostec 國家公司 Nacimbio 控股公司的專家 Alexander Zharnikov 談到了噬菌體對現(xiàn)代基礎的發(fā)展所做的貢獻?？茖W。

今天，任何高中生都至少對基因是什么、DNA是如何排列的、它是如何復制的以及如何從中讀取信息有了基本的了解?？梢哉f，現(xiàn)代分子生物學已經(jīng)能夠深入到生命的本質(zhì)。
然而，很少有人想到科學家是如何了解這一切的。在人類細胞和其他高度組織化的生物體中研究這樣的過程是極其困難的。這里我們需要簡單的模型系統(tǒng)。在上個世紀，它們變成了噬菌體——寄生于細菌的病毒。
生物學家的隱形助手
噬菌體顆粒具有基本結構：DNA 和蛋白質(zhì)外殼。它們中的基因很少，它們很容易研究，如果有必要，你可以獲得大量的拷貝。正是由于這些微觀的“外星人”，以及科學思想的飛躍和一系列優(yōu)雅的實驗，人類體內(nèi)基因工作的許多細節(jié)才為人所知。
在俄羅斯，由于多年的臨床實踐，噬菌體是眾所周知的，主要作為抗菌藥物。NPO Microgen 公司（隸屬于 Rostec 國家公司的 Nacimbio 控股公司）是世界上唯一一家以工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)它們，投入大量資源進行研究，甚至在俄羅斯創(chuàng)建了第一個生物資源中心。在這種結構的基礎上，形成了在俄羅斯流通的噬菌體基金。
突變是隨機的嗎？
突變會在活細胞中偶然發(fā)生，還是需要紫外線、輻射、病毒、毒素或其他因素？今天，這些問題的答案，進入學校課程，曾經(jīng)是任何科學界名人都無法說出的。
同時，找到答案也極其重要，因為對基因、遺傳和進化論的作用的理解都依賴于此。該解決方案于 1943 年由兩位才華橫溢的美國科學家、微生物學家 Salvador Luria 和生物物理學家 Max Delbrück 于 1943 年發(fā)現(xiàn)（當時甚至沒有人知道 DNA 是如何工作的?。Ｓ捎谒麄兊陌l(fā)現(xiàn)，他們獲得了諾貝爾獎，而噬菌體在這方面為他們提供了幫助。
到 1943 年，科學家們已經(jīng)知道細菌可以通過突變很快對噬菌體產(chǎn)生抗藥性。為了解釋這一現(xiàn)象，當時的生物學家分為兩個陣營。一些人認為噬菌體成為一種“移植物”：它們本身會引起突變，因此細菌會對其后代產(chǎn)生免疫力。其他人則認為，甚至在微生物遇到噬菌體之前，突變就會自發(fā)（隨機）發(fā)生。
當 Luria 和 Delbrück 第一次嘗試檢驗這些假設時，他們感到很失望：細菌的突變發(fā)生得如此隨機，以至于完全不可能對其進行分類。然后一切都按照一部好萊塢電影的情節(jié)發(fā)生了。一次意外幫了大忙：有一天，Luria 看著他的同事在老虎機上贏了三美元，并獲得了一角硬幣的獎金?？茖W家的腦海中閃過一個聯(lián)想，他意識到他需要計算具有不同突變的菌落數(shù)量。最常發(fā)生的突變很可能發(fā)生在最早幾代的微生物中（閱讀：在遇到病毒之前）。
Luria 與 Delbrück 分享了他的猜測，Delbrück 使用了統(tǒng)計數(shù)據(jù)的所有力量來測試它。突變僅在噬菌體作用下發(fā)生的假設已被駁斥。它們不斷出現(xiàn)，這意味著復制基因的錯誤可能是偶然發(fā)生的。進化的主引擎從未停止過。
早在上個世紀中葉，捷克僧侶兼生物學家格雷戈爾·孟德爾（Gregor Mendel）用他著名的豌豆實驗證明，生物不會直接從父母那里繼承特征。這通過某些底物 - 基因根據(jù)某些規(guī)律發(fā)生。
“生命密碼”在哪里？
但什么是基因？科學家們很快意識到，這些神秘的遺傳信息守護者位于染色體中。然而，染色體并不是那么簡單：它們包含 DNA 和蛋白質(zhì)?，F(xiàn)在看來令人驚訝，但直到上世紀中葉，科學家們才把手掌交給了蛋白質(zhì)。美國生物學家阿爾弗雷德·赫爾希也持有這樣的觀點。盡管如此，他還是決定與植物學家馬克蔡斯再次核對他的猜測。他們對后來成為傳奇的細菌和噬菌體進行了實驗。
科學家們知道，噬菌體會附著在宿主細胞上，并向其中注入一些物質(zhì)——DNA或蛋白質(zhì)。這種物質(zhì)成為新噬菌體顆粒合成和組裝的指令。為了了解噬菌體究竟將什么引入細菌，研究人員開發(fā)了兩種噬菌體。有些是在放射性硫同位素 35S 存在下生產(chǎn)的。硫存在于蛋白質(zhì)中，但不存在于 DNA 中。因此，只有噬菌體顆粒的蛋白質(zhì)成分被證明是被“標記”的。第二批噬菌體是在放射性磷同位素 32P 的存在下培育的。相反，它只是DNA的一部分。
用不同的噬菌體感染不同的細菌培養(yǎng)物，然后裝入攪拌機并充分搖晃以清除游離病毒。然后將樣品離心，結果，只有細菌留在底部，在沉淀物中，只有噬菌體殘留在肉湯中。當 Hershey 和 Chase 進行分析時，他們發(fā)現(xiàn)該細菌所在的沉積物中，存在大量 32P。這意味著噬菌體將 DNA 注入其中。事實證明，“生命密碼”一直隱藏在科學家面前。
遺傳密碼的“字”中有多少個“字母”？
1961年12月30日，一篇題為《蛋白質(zhì)遺傳密碼的一般性質(zhì)》的文章發(fā)表在《自然》雜志上，很快成為分子生物學的經(jīng)典，并被宣布為“生物學中最杰出的著作之一”。隨后，其他學者在他們的著作中引用了它900多次。那么，這份出版物的作者——分子生物學家弗朗西斯·克里克、生物學家悉尼·布倫納和他們的兩位同事——是如何給科學界留下如此深刻印象的呢？
到這篇文章發(fā)表時，科學家們已經(jīng)知道 DNA 是由四種含氮堿基（遺傳密碼的“字母”）組成的，而蛋白質(zhì)是由 20 種氨基酸組成的。簡單的計算表明，只有一個含氮堿基不能編碼的氨基酸——這對每個人來說都不夠。兩個含氮堿基的“詞”不夠：結果是 16 種不同的組合，仍然少于氨基酸的數(shù)量。但是三個“字母”的“字”還是挺合適的。64 種可能的組合超過了所有氨基酸的多樣性。理論上這是合乎邏輯的，但實際上沒有人能證明這一點。
1961 年，弗朗西斯·克里克及其同事發(fā)現(xiàn)了期待已久的證據(jù)。科學家們是這樣推理的。如果從 DNA 中“剪掉”一個“字母”，那么遺傳密碼將變得毫無意義，因為整個閱讀框架都會發(fā)生變化。例如，有一個代碼 AAT HCA AAA TCG。讓我們從中刪除第一個“字母”并獲得 ATG CAA AAT CG。也就是說，所有后續(xù)的“詞”也發(fā)生了變化，一個完全不同的基因橫空出世。
我們決定在 T4 噬菌體上檢驗這個假設。他們在一種叫做黃素的化合物的幫助下引起了突變——它只會導致遺傳密碼的單個“字母”被刪除或插入額外的“字母”。事實證明，如果只去除一兩個“字母”，基因就會停止工作，讀取完全不正確，正因為如此，噬菌體無法再感染細菌。但是如果你一次添加或刪除三個“字母”，那么蛋白質(zhì)的結構幾乎不會改變，它仍然有效。因此證明了每個氨基酸是由三個含氮堿基的組合編碼的——一個三聯(lián)體。這一發(fā)現(xiàn)對于分子生物學和遺傳學的整個后續(xù)發(fā)展的重要性難以估量。
DNA轉運蛋白
1958年，美國遺傳學家和生物化學家約書亞·萊德伯格因發(fā)現(xiàn)共軛“細菌性”而獲得諾貝爾獎?？茖W家發(fā)現(xiàn)細菌細胞之間可以直接交換遺傳物質(zhì)，這在它們的進化中起著重要作用。
Lederberg 在他的實驗中使用了大腸桿菌，后來的生物學家 Norton Zinder 繼續(xù)他的工作。他決定測試結合在沙門氏菌中的作用，沙門氏菌是腸道感染的病原體。Zinder 采用了兩種無法合成某些化合物的微生物菌株，并在營養(yǎng)貧乏的培養(yǎng)基中培養(yǎng)它們，甚至使用青霉素。
由于新的突變，只有適者生存。但是這個以前對大腸桿菌有效的技巧對沙門氏菌無效?？赡苤猾@得一種菌株，其中突變體似乎能夠為自己合成所有必需的物質(zhì)。
然而，即使是乍看之下的微不足道的成功，也變成了失敗。分析表明，新的突變菌株是在沒有“細菌性”的情況下獲得的。但科學家并沒有放棄，繼續(xù)研究。他們建議，如果共軛與它無關，那么另一種機制必須起作用。事實上，很快就發(fā)現(xiàn)了：事實證明，噬菌體被賦予了突變的沙門氏菌基因。
于是在1966年，發(fā)現(xiàn)了噬菌體轉導。病毒的這種超能力使它們成為遺傳物質(zhì)的極好載體，這在基因工程中非常有用。在噬菌體的幫助下，某種基因可以加載到細菌中，它們將開始產(chǎn)生必要的化合物。
基因的“剪刀”
間接地，噬菌體為現(xiàn)代科學家提供了一種簡單、快速、高效的基因編輯方法。沒有他，基因工程很難取得如此令人矚目的成功。這一切都始于 1987 年，當時日本科學家 Yoshizumi Ishino 意外發(fā)現(xiàn)了大腸桿菌 DNA 中的奇怪片段，其中重復序列被獨特的序列中斷。
這些序列不編碼任何蛋白質(zhì)，起初研究人員認為這只不過是“遺傳垃圾”。然而，后來在其他細菌中也發(fā)現(xiàn)了神秘的序列。它們被稱為短回文重復序列，有規(guī)律地成簇排列，簡稱 CRISPR。長期以來，人們認為這是某種受損 DNA 的修復系統(tǒng)（“修復”）。但在 2000 年，人們發(fā)現(xiàn) CRISPR 實際上含有噬菌體基因的片段。于是科學家們意識到細菌有自己的“免疫系統(tǒng)”。
這種防御機制就是這樣工作的。在特定的噬菌體進入細菌細胞后，它可以保存病原體的 DNA 片段并將其包含在 CRISPR 中。在該 DNA 的模板上合成一個 RNA 分子。后者在細胞內(nèi)游動，像一個有方向的警察一樣，追蹤“熟悉的”噬菌體基因。一旦檢測到它們，Cas 核酸酶就會被激活，并從字面上切割病毒 DNA。這種保護系統(tǒng)稱為CRISPR-Cas。這有點讓人聯(lián)想到人體內(nèi)的抗體：它們還能夠特異性地識別外來顆粒。
當然，研究細菌和噬菌體之間的軍備競賽很有趣，但 CRISPR-Cas 系統(tǒng)也有實際應用。2012 年，科學家們想出了如何用它來切割任何地方的任何生物體的棱角。事實證明，新方法比以前的方法更快、更有效。CRISPR-Cas 系統(tǒng)現(xiàn)在用于創(chuàng)建轉基因生物、生產(chǎn)藥物和基因診斷。它還具有治療鐮狀細胞性貧血和囊性纖維化等遺傳疾病的潛力。