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抗生素失效的救命稻草是它?

發(fā)布日期:2019-04-11 發(fā)布人:潤達(dá)生物

來自普林斯頓大學(xué)的分子生物學(xué)家Bonnie Bassler發(fā)現(xiàn)了一類稱作VP882的病毒,這種病毒有一種“神奇”的特殊能力——監(jiān)聽細(xì)菌間的“對話”,就像隱藏在敵軍中的間諜,隨時(shí)對細(xì)菌發(fā)起暗殺行動。

來自普林斯頓大學(xué)的分子生物學(xué)家Bonnie Bassler發(fā)現(xiàn)了一類稱作VP882的病毒,這種病毒有一種“神奇”的特殊能力——監(jiān)聽細(xì)菌間的“對話”,就像隱藏在敵軍中的間諜,隨時(shí)對細(xì)菌發(fā)起暗殺行動。Bassler在文獻(xiàn)中展示,該系統(tǒng)已經(jīng)成功地在大腸桿菌、霍亂弧菌、沙門氏菌中起到完美殺菌作用,即使這三種細(xì)菌已經(jīng)在演化歷程上分離數(shù)百萬年之久。研究者表示,結(jié)果出乎意料,這意味該系統(tǒng)將會對更多的細(xì)菌起作用,有望成為一種治療細(xì)菌感染的普適性方案。


 抗生素失效的救命稻草是它


細(xì)菌天敵

VP882病毒的本質(zhì)是噬菌體(Phage),噬菌體是感染細(xì)菌、真菌、藻類等微生物的病毒總稱,可以引起宿主菌的裂解。在我們?nèi)庋鄄豢梢姷纳锝缰?,?xì)菌與噬菌體的博弈從來沒有停止過。但直到1915年,這場微型戰(zhàn)爭才被人類觀察到,加拿大細(xì)菌學(xué)家Felix發(fā)現(xiàn)病毒和痢疾桿菌混合后,細(xì)菌會出現(xiàn)死亡,他將其稱作Bacteriophage。這些博弈也在推動著二者共同演化,2005年Waldor就在研究中提到,一些非毒性菌為了應(yīng)對噬菌體會演化出有毒的亞型,并且分泌毒性因子。2012年Faruque也指出,細(xì)菌的演化很大程度上依賴于和噬菌體的交互作用。


細(xì)菌


噬菌體在侵染細(xì)菌后,通常只有兩種選擇,寄宿在細(xì)菌體內(nèi)“潛伏”或者殺死細(xì)菌放出“后代”,選擇后者就意味著周圍要有更多的細(xì)菌作為寄生目標(biāo),病毒暴露后微環(huán)境中沒有細(xì)菌就代表自己要死亡。Bassler的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),噬菌體會通過感應(yīng)細(xì)菌群體的交流信息來避免這種后果的發(fā)生。它們一直等待這些細(xì)菌宿主發(fā)出一個(gè)信號——我們有很多伙伴,“這些噬菌體非常狡猾,一直偷偷接收細(xì)菌群體感應(yīng)信號,”Bassler表示,“之前完全沒有人發(fā)現(xiàn)過?!?/span>

 

2016年,Bassler研究團(tuán)隊(duì)在霍亂弧菌中發(fā)現(xiàn)了一類新的群體感應(yīng)系統(tǒng),這個(gè)系統(tǒng)里面包含被稱作DPO的自體誘導(dǎo)物(autoinducer),這種信號分子可以被VqmA受體蛋白檢測到。當(dāng)細(xì)菌剛開始侵入其他宿主體內(nèi)時(shí),數(shù)量并不多,因此DPO信號并不強(qiáng)。但是一旦環(huán)境適合,細(xì)菌數(shù)量成指數(shù)上升,DPO信號會積累到比較高的水平,這個(gè)時(shí)候會被VqmA蛋白檢測到。此時(shí)細(xì)菌就知道這個(gè)聚集地容量已經(jīng)趨于飽和,便會開始啟動轉(zhuǎn)移,而不是選擇進(jìn)行感染宿主。這也是霍亂弧菌的感染難以察覺的原因,“它們通過相互傳輸信號,不斷壯大并尋找最佳的感染時(shí)機(jī)?!?/span>

 

病毒間諜

 

Bassler實(shí)驗(yàn)室的研究生Silpe在數(shù)據(jù)庫中尋找裝配VqmA蛋白的其他生物體時(shí),他發(fā)現(xiàn)許多不同種屬的弧菌都會表達(dá)VqmA。讓他感到意外的是,一種病毒同樣會表達(dá),也就是噬菌體VP882,一種10年前由中國臺灣科學(xué)家黃顯宗在海洋弧菌中發(fā)現(xiàn)的病毒?!凹?xì)菌利用VqmA接收DPO信號,病毒拿著它做什么?”在實(shí)驗(yàn)記錄中,Silpe提出了這個(gè)問題。


細(xì)菌


盡管時(shí)間已久,Bassler通過資源共享庫獲取了當(dāng)年臺灣實(shí)驗(yàn)的同一批細(xì)菌。幸運(yùn)地是,這些細(xì)菌樣本中,某些還含有噬菌體VP882。他將VP882與霍亂菌混在一起,當(dāng)沒有DPO信號時(shí),兩者處于互不侵犯的狀態(tài),但隨著DPO信號分子的加入,細(xì)菌開始死亡。并且將VP882中的VqmA突變后,噬菌體不會再殺死細(xì)菌。至此,Silpe基本確定找到了問題的答案,病毒在悄悄地“密謀”一件大事,其VqmA能夠?qū)?xì)菌分泌的DPO信號分子起到識別作用。一旦病毒察覺到了該信號,就會從“潛伏”狀態(tài)轉(zhuǎn)變成“暗殺”狀態(tài),將宿主細(xì)菌殺死。

 

Silpe還發(fā)現(xiàn),病毒的VqmA可以在細(xì)菌內(nèi)啟動控制散播和遷移的基因,讓細(xì)菌轉(zhuǎn)移到其他地方去?!笆删w準(zhǔn)備殺死細(xì)菌時(shí),它同時(shí)還會擾亂細(xì)菌數(shù)百個(gè)基因,”Bassler表示,這也是噬菌體策略的一部分,不僅保證后代有足夠的細(xì)菌可以寄生,也保證這些宿主帶著后代散播到更遠(yuǎn)的地方。這種奇特的巧合,也讓他們看到了VP882應(yīng)用于噬菌體治療的希望。

 

抗生素失效的救命稻草

噬菌體治療(Phage therapy)是指利用噬菌體來應(yīng)對病原性細(xì)菌感染的治療手段,它比抗生素特異性更強(qiáng),往往噬菌體只針對一種細(xì)菌類型起作用,因此帶來的副作用很低。但是這種優(yōu)勢也成為其發(fā)展的阻礙,每次治療都要根據(jù)病人感染的細(xì)菌尋找對應(yīng)的噬菌體,這將耗費(fèi)大量的時(shí)間,容易延誤最佳的治療時(shí)間。由于執(zhí)行難度較大,臨床上只有在所有抗生素都無效時(shí),才會考慮進(jìn)行噬菌體治療。今年6月,美國第一家噬菌體治療中心在圣地亞哥啟動,這預(yù)示著臨床醫(yī)學(xué)上正逐漸采納該種獨(dú)特的治療方案。

 

如果有一種普適性的噬菌體,將極大地推進(jìn)噬菌體治療的發(fā)展。VP882目前似乎成為了一個(gè)突破點(diǎn)。首先在于它侵染細(xì)菌的種類很廣,以往的噬菌體的攻擊對象都是一對一,但是從目前實(shí)驗(yàn)中來看VP882有很廣的目標(biāo)菌群;此外,它這種監(jiān)聽功能可以隨意改造和增強(qiáng),這是因?yàn)閂P882能把自己的整個(gè)基因藏在細(xì)菌體內(nèi),因此可以對其進(jìn)行基因改造,構(gòu)建針對不同細(xì)菌的暗殺開關(guān)。Silpe在對其他細(xì)菌進(jìn)行驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)時(shí),發(fā)現(xiàn)其能輕易地侵染其他種屬的沙門氏菌和大腸桿菌。通過構(gòu)建針對兩種細(xì)菌類似的特異信號受體,同樣可以消滅這兩種致病菌。


細(xì)菌


匹茲堡大學(xué)生物科技教授Hatfull認(rèn)為通過對其進(jìn)行再改造,就能成為一種普適性的耐藥菌治療手段,“細(xì)菌耐藥性是應(yīng)對疾病的頭號威脅,目前急需一種新的應(yīng)對手段,”他表示,“盡管利用天然的噬菌體進(jìn)行治療有一定操作難度,但是如果有一種廣譜性噬菌體,我們就可以將其改造成特異性的工具。這種病毒或許也一直在抑制著耐藥菌株的產(chǎn)生?!?/span>

細(xì)菌在說話,病毒在竊聽,這不是科幻小說而是現(xiàn)實(shí)發(fā)生的。從第一次發(fā)現(xiàn)噬菌體到今天揭開它的間諜身份跨越了100年,在我們?nèi)庋劭床灰姷牡胤?,它們究竟還在悄悄地密謀哪些活動?答案肯定遠(yuǎn)比我們想的要復(fù)雜,畢竟這些生物已經(jīng)利用這種交流方式演化了幾十億年。