国产SUV精品一区二区,国产精品无码一区二区三区免费,一区二区三区国产,少妇精品无码一区二区三区,精品无码一区二区三区爱与,精品国产AV色一区二区深夜久久,强伦人妻一区二区三区视频18,国精产品一区一区三区免费视频,中文字幕一区二区人妻电影,国产精品一区二区在线观看,国产一区二区,国产视频一区二区,一区二区三区视频,亚洲精品一区二区三区四区高清

1.前言：

腸道，既是動(dòng)物消化吸收的重要場(chǎng)所，也是重要的免疫器官。腸道對(duì)維持機(jī)體整體健康發(fā)揮著極其重要的作用，其內(nèi)棲息著數(shù)量龐大的微生物，并且這些微生物是維持腸道健康必不可少的因素。腸道微生態(tài)是指宿主腸道內(nèi)的微生物與宿主相互作用，共同構(gòu)成一個(gè)生態(tài)系統(tǒng)，其核心是腸道菌群。因此，早期對(duì)腸道微生態(tài)的研究多集中在腸道菌群的結(jié)構(gòu)和動(dòng)態(tài)變化，而往往忽略了腸道病毒組的存在。但近年來(lái)腸道病毒組功能研究日益受到關(guān)注，其中腸道噬菌體作為腸道病毒組的主要成員，更是成為了明星熱點(diǎn)。

2.什么是腸道噬菌體：

在動(dòng)物體內(nèi)，微生物群落最密集的部位是腸道。腸道微生物包括細(xì)菌、古菌、原蟲、真菌以及病毒，研究表明，每克人的糞樣約有10^9～10^10個(gè)病毒樣顆粒(virus-like particle,VLP)，其中噬菌體是腸道病毒組的主要組成。

2.1腸道噬菌體的分類

噬菌體是一類能感染細(xì)菌的病毒，既有具有殺死和清除細(xì)菌的能力的烈性噬菌體，也有存在于細(xì)菌里并和宿主形成共生關(guān)系的溫和噬菌體。烈性噬菌體感染其宿主菌后，裂解細(xì)菌且釋放子代噬菌體，因此能夠直接影響動(dòng)物腸道內(nèi)多種細(xì)菌的豐度、多樣性以及代謝。溫和噬菌體并不裂解細(xì)菌，而是將其基因組整合到宿主細(xì)菌基因組中，并隨宿主的復(fù)制而復(fù)制，其中整合至細(xì)菌基因組的噬菌體稱為前噬菌體（即其本質(zhì)是核酸）。當(dāng)腸道環(huán)境發(fā)生改變時(shí)，前噬菌體才進(jìn)入溶菌周期，裂解細(xì)菌。前噬菌體也是抗生素抗性基因與細(xì)菌毒力因子的一個(gè)重要來(lái)源，并能編碼有利于宿主菌生存的相關(guān)基因。

噬菌體也可按遺傳物質(zhì)區(qū)分，其中雙鏈DNA噬菌體(主要有尾病毒目的肌尾病毒科、長(zhǎng)尾病毒科與短尾病毒科)與單鏈DNA噬菌體(主要是微小噬菌體科)是腸道內(nèi)豐度最高，通過透射電子顯微鏡，人們發(fā)現(xiàn)人類糞便中噬菌體主要為有尾噬菌體目。RNA噬菌體含量較少，且大部分RNA噬菌體來(lái)源于食物中的植物病毒。DNA噬菌體中有尾噬菌體目噬菌體與微小噬菌體科噬菌體的數(shù)量往往呈負(fù)相關(guān)，且有尾噬菌體目噬菌體與微小噬菌體科噬菌體的比例與機(jī)體健康密切相關(guān)——在腸道炎癥性疾病(inflammatory bowel disease，IBD)患者及高脂高糖日糧誘導(dǎo)的肥胖小鼠腸道內(nèi)，有尾噬菌體目噬菌體數(shù)量高，而微小噬菌體科噬菌體數(shù)量低。

2.2腸道噬菌體的研究方法

上世紀(jì)初，噬菌體被從細(xì)菌疾病中得到治愈后病人的糞便中獲得，有人認(rèn)為噬菌體可能與腸道對(duì)抗有害細(xì)菌有關(guān)，且其抗菌效果可能比機(jī)體的免疫系統(tǒng)更有效。研究腸道噬菌體的傳統(tǒng)方法是通過顯微鏡觀察和體外培養(yǎng)。然而噬菌體擴(kuò)增嚴(yán)格依賴宿主菌，而大多數(shù)菌在實(shí)驗(yàn)室中又難以純化培養(yǎng)，因此通過體外培養(yǎng)能得到的信息十分有限。

后來(lái)通過宏基因組測(cè)序，Qin等從124個(gè)糞便標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)，分理出的3.3百萬(wàn)個(gè)非冗余微生物基因，共計(jì)5767億個(gè)堿基對(duì)的序列，其中約5％為編碼噬菌體的相關(guān)蛋白，這意味噬菌體在腸道平衡中十分重要。但噬菌體少有通用標(biāo)記基因，且噬菌體基因組偏小，平均在30kb左右，因此獲得完整噬菌體基因組數(shù)據(jù)仍舊困難。目前已知腸道病毒組數(shù)據(jù)中噬菌體基因序列較少，且大量噬菌體基因功能尚不清楚。

2.3腸道噬菌體的分布

腸道噬菌體的分布是反映噬菌體與機(jī)體關(guān)系的一個(gè)重要特征。有研究發(fā)現(xiàn)，在豬以及人的回腸段，噬菌體數(shù)量要高于大腸及糞樣中的噬菌體數(shù)量，這意味著不同腸段中噬菌體-細(xì)菌動(dòng)態(tài)關(guān)系并不完全相同。Kim等發(fā)現(xiàn)，小鼠腸腔與黏膜層具有一些共有的噬菌體及各自特有的噬菌體，這種差異與腸腔、黏膜細(xì)菌組成差異有關(guān)。目前對(duì)于腸道噬菌體分布情況仍需要進(jìn)行更多、更深入的研究，從而確定同一腸段不同部位及不同腸段中的噬菌體在組成及功能上的差異。

3.腸道中噬菌體對(duì)菌群的影響：

3.1動(dòng)物成年前腸道內(nèi)

“predator-prey dynamics”動(dòng)態(tài)關(guān)系

動(dòng)物自嬰兒時(shí)期起，腸道細(xì)菌與噬菌體的水平就波動(dòng)劇烈，直到成年階段才趨于穩(wěn)定。研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)物成長(zhǎng)至成年前，腸道細(xì)菌多樣性增加，而噬菌體豐度降低。新生兒腸道噬菌體主要來(lái)自于食物及周圍環(huán)境，或從新定植的腸道細(xì)菌內(nèi)的前噬菌體誘導(dǎo)而來(lái)。幼年時(shí)期，菌群與噬菌體存在“predator—prey dynamics”動(dòng)態(tài)關(guān)系：一些細(xì)菌豐度升高后，對(duì)應(yīng)的烈性噬菌體豐度升高，導(dǎo)致細(xì)菌豐度降低，為有競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系的細(xì)菌提供生長(zhǎng)空間，那些競(jìng)爭(zhēng)細(xì)菌豐度升高后，其對(duì)應(yīng)烈性噬菌體豐度升高，競(jìng)爭(zhēng)細(xì)菌豐度降低，如此循環(huán)。在早期機(jī)體建立腸道菌群的階段，烈性噬菌體與菌群形成的“predator-prey dynamics”動(dòng)態(tài)，使后來(lái)細(xì)菌具有發(fā)展的空間，這對(duì)維持腸道中細(xì)菌的多樣性有重要意義。

3.2動(dòng)物成年后腸道內(nèi)細(xì)菌與噬菌體動(dòng)態(tài)平衡

健康成人腸道內(nèi)，細(xì)菌與噬菌體處于較穩(wěn)定的動(dòng)態(tài)平衡，受感染細(xì)菌通過不斷進(jìn)化以逃避噬菌體感染(如已被廣泛應(yīng)用于基因編輯的CRISPR—Cas系統(tǒng))，很多情況下細(xì)菌一旦獲得噬菌體抗性，通常會(huì)缺失具有細(xì)菌性致病力的細(xì)胞表面特征。反過來(lái)噬菌體也不斷進(jìn)化出新的感染策略(如通過合成抗CRISPR蛋白干擾CRISPR—Cas系統(tǒng))。

腸道中溫和噬菌體占主導(dǎo)地位，其能賦予宿主菌抗雙重感染的能力，即在細(xì)菌之間能轉(zhuǎn)導(dǎo)抗生素抗性基因與細(xì)菌毒力因子，并且能編碼糖代謝、維生素和輔酶因子相關(guān)的基因，這些因素為宿主菌提供了生存優(yōu)勢(shì)。由此可知，噬菌體與細(xì)菌的動(dòng)態(tài)關(guān)系影響著動(dòng)物宿主的營(yíng)養(yǎng)代謝與機(jī)體健康。同時(shí)，動(dòng)物宿主的腸道環(huán)境及代謝發(fā)生改變能夠誘導(dǎo)溫和噬菌體進(jìn)入溶菌周期，影響噬菌體與菌群的動(dòng)態(tài)關(guān)系。

4.腸道噬菌體在病理生理學(xué)方面的研究及應(yīng)用：

4.1腸道噬菌體在免疫功能方面的研究

目前，關(guān)于噬菌體在腸道微生態(tài)中的生理或病理過程已經(jīng)有一定的研究基礎(chǔ)。Babickova和 Gardlik認(rèn)為，通常情況下腸腔中的噬菌體與菌群之間，不但在數(shù)量上維持著平衡，起著傳遞某些適應(yīng)環(huán)境及排斥其他病原菌的利己基因。而且，噬菌體還能直接作用于胃腸黏膜層上的糖蛋白，起到抵御病原菌入侵的作用。噬菌體還在部分健康人中的循環(huán)系統(tǒng)中被檢測(cè)到，因?yàn)樗鼈兇┻^腸道上皮屏障：當(dāng)腸道發(fā)生炎癥時(shí)，黏膜層上噬菌體大量增加。這些噬菌體的產(chǎn)生與宿主菌死亡有關(guān)，這導(dǎo)致部分利己基因可能傳遞到病原菌中，同時(shí)因?yàn)轲つ拥娜笔?，噬菌體對(duì)黏膜糖蛋白的作用就會(huì)減弱，導(dǎo)致噬菌體顆粒進(jìn)入到黏膜固有層甚至是血液循環(huán)系統(tǒng)中。在黏膜固有層中，噬菌體可能會(huì)引起局部的免疫反應(yīng)。而噬菌體在進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后，就可能會(huì)引起系統(tǒng)性的免疫反應(yīng)。

此外，噬菌體病毒顆粒被發(fā)現(xiàn)可減少活性氧物質(zhì)產(chǎn)生，以抑制T細(xì)胞和轉(zhuǎn)錄因子的激活促進(jìn)耐受，并發(fā)揮抗腫瘤活性，有研究表明在腸道中注射噬菌體，能引起免疫抑制且同時(shí)抑制體液免疫和細(xì)胞免疫。

4.2噬菌體療法

利用烈性噬菌體控制細(xì)菌性感染的方法被稱為噬菌體療法。其基本過程一般包括：高效感染宿主菌、潛伏生長(zhǎng)、爆發(fā)期。烈性噬菌體感染宿主細(xì)菌后，可釋放出子代噬菌體，感染和裂解其他宿主菌。早期的噬菌體療法在傷口和皮膚感染、呼 吸道、消化道、泌尿生殖道感染中均有應(yīng)用，其給藥途徑取決于給藥目的和噬菌體性質(zhì)，通過靜脈和胃腸道用藥是最常規(guī)的使用方法，除此之外還能經(jīng)皮給藥、霧化吸人、膀胱沖洗等。自上世紀(jì)以來(lái)，隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，噬菌體療法被忽視。但近年來(lái)抗生素耐藥菌的頻繁產(chǎn)生，大量抗生素方法失效，噬菌體療法重新得到關(guān)注。

但噬菌體療法并不成熟：1) 噬菌體本身宿主譜狹窄，新的噬菌體需要不停發(fā)現(xiàn)、分離，且噬菌體對(duì)pH敏感。溫度、濕度、最小有效濃度的定量也待研究；2)免疫反應(yīng)可直接或間接抑制噬菌體作用，宿主體內(nèi)的巨噬細(xì)胞和抗體直接摧毀噬菌體；而且?guī)Р【旧硪泊碳ぶ拗?，宿主?duì)細(xì)菌的免疫會(huì)間接抑制噬菌體療法的效果。此外，一些烈性噬菌體對(duì)體內(nèi)菌群破壞速度過快，有可能導(dǎo)致內(nèi)毒素和超級(jí)抗原的產(chǎn)生；3)細(xì)菌對(duì)噬菌體存在抗性：?jiǎn)我慌囵B(yǎng)的菌株可在數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)發(fā)展成對(duì)噬菌體抵抗，且細(xì)菌在體外比在體內(nèi)能更易形成對(duì)噬菌體的抗性；4)噬菌體治療不是一種的被普及被廣泛認(rèn)可的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)方法，權(quán)威機(jī)構(gòu)對(duì)此缺少監(jiān)管，大眾對(duì)噬菌體療法也缺乏正確認(rèn)識(shí)，持畏懼、質(zhì)疑態(tài)度；5）噬菌體因其活性和不穩(wěn)定性，在穩(wěn)定性、可靠性、安全性及成本、生產(chǎn)、運(yùn)輸、使用各方面都無(wú)法比擬抗生素。

4.展望：

噬菌體已經(jīng)是腸道研究中的熱點(diǎn)。研究表明，早期進(jìn)行外界干預(yù)能夠長(zhǎng)期影響動(dòng)物腸道菌群，因此，我們可能可以通過烈性噬菌體早期干預(yù)動(dòng)物腸道微生物群落，促進(jìn)機(jī)體形成健康的菌群組成。而且隨著近年來(lái)一些抗生素方法的失效，噬菌體作為醫(yī)療手段大有可為，尤其是針對(duì)慢性感染。但，相關(guān)噬菌體方法在各方面還不完善。

無(wú)菌動(dòng)物作為腸道微生物研究中的明星模型，如今發(fā)揮著舉足輕重的作用。能否在無(wú)菌動(dòng)物上找到噬菌體研究方向，加深無(wú)菌動(dòng)物的應(yīng)用領(lǐng)域，是我們這些研究者值得思索的。