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噬菌體抗性機制綜述

發(fā)布日期：2022-09-23 發(fā)布人：潤達(dá)生物

盡管噬菌體一直是殺死細(xì)菌的天敵，但在與噬菌體抗?fàn)幍穆L歷史中，細(xì)菌已經(jīng)與噬菌體形成了共同進(jìn)化的關(guān)系。

借助噬菌體對細(xì)菌天然的殺傷力，科學(xué)家們在1919年首次使用噬菌體治療細(xì)菌感染。不過由于抗生素的迅速發(fā)展以及它們曾經(jīng)看似治療細(xì)菌感染無往不利的能力，噬菌體療法在很大程度上被忽視了，所以其的發(fā)展在西方世界也一直停滯不前。然而，隨著細(xì)菌通過快速進(jìn)化獲得抗生素耐藥性的發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家們的目光再次轉(zhuǎn)移到了噬菌體治療上。盡管噬菌體一直是殺死細(xì)菌的天敵，但在與噬菌體抗?fàn)幍穆L歷史中，細(xì)菌已經(jīng)與噬菌體形成了共同進(jìn)化的關(guān)系。它們已經(jīng)獲得了許多針對噬菌體感染的抗性機制。因此，筆者認(rèn)為如果想要長期使用噬菌體療法的話，我們對噬菌體抗性機制大量的研究是勢在必行的。
1、細(xì)菌防止噬菌體吸附  
細(xì)菌針對噬菌體形成的第一道屏障是防止噬菌體吸附。為了讓噬菌體感染細(xì)菌，它們必須先通過識別特定的噬菌體受體來成功地結(jié)合細(xì)菌。另一方面，細(xì)菌已經(jīng)進(jìn)化出許多防御機制，通過掩蓋其噬菌體受體、產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)和具有針對噬菌體的競爭性抑制劑來阻止這一初始步驟。表1包括使用這些策略防止噬菌體吸附的細(xì)菌的具體示例。


細(xì)菌防止噬菌體吸附


2、超感染排除 (Sie) 系統(tǒng)抵抗噬菌體 DNA  
在噬菌體成功結(jié)合宿主后誘導(dǎo)細(xì)胞裂解和殺死細(xì)菌之前的另一個步驟是將它們的 DNA 插入宿主中。然而，當(dāng)有些細(xì)菌未能阻止最初的結(jié)合過程時，它們形成了針對噬菌體的二級防御機制。細(xì)菌開發(fā)了超感染排除 (Sie) 系統(tǒng)，該系統(tǒng)實際上通常起源于原噬菌體，以阻止噬菌體 DNA 進(jìn)入細(xì)菌。由于 Sie 系統(tǒng)是由先前的噬菌體感染誘導(dǎo)的，因此它更像是噬菌體與噬菌體的相互作用，而不是噬菌體與宿主的相互作用。表2包括細(xì)菌用來防止噬菌體注入遺傳物質(zhì)的 Sie 系統(tǒng)的具體示例。


超感染排除 (Sie) 系統(tǒng)抵抗噬菌體 DNA


3、細(xì)菌進(jìn)化出噬菌體流產(chǎn)感染（Abi）系統(tǒng)  
雖然初級和次級噬菌體抗性機制已經(jīng)可以保護(hù)細(xì)菌免受許多噬菌體感染，但細(xì)菌采用了更多的方式來保護(hù)自己。即使在被注射了噬菌體 DNA 后，細(xì)菌仍可修飾插入的 DNA，降低其效果或使其完全無效。限制性修飾 (R-M) 系統(tǒng)和 CRISPR-Cas 系統(tǒng)就是這種策略的例子。R-M 系統(tǒng)由至少四組異質(zhì)蛋白質(zhì)組成。他們使用限制性內(nèi)切酶快速降解或偶爾甲基化注入的未甲基化噬菌體 DNA。細(xì)菌的 CRISPR-Cas 系統(tǒng)被認(rèn)為可以靶向外源核酸，即這種情況下的噬菌體 DNA，但其分子機制尚不完全清楚。即使在未能修改注入的噬菌體 DNA 之后，細(xì)菌也有一個最后的手段來保護(hù)自己免受噬菌體繁殖的廣泛根除，這是通過流產(chǎn)感染 (Abi) 系統(tǒng)完成的。Abi 系統(tǒng)誘導(dǎo)受感染的細(xì)胞死亡。該系統(tǒng)由各種異源蛋白質(zhì)組成，它們通常針對噬菌體增殖過程，如復(fù)制、轉(zhuǎn)錄或翻譯。表3包括 Abi 系統(tǒng)的示例。


細(xì)菌進(jìn)化出噬菌體流產(chǎn)感染（Abi）系統(tǒng)

雖然已經(jīng)證明噬菌體可以有效地精確治療細(xì)菌感染，但研究領(lǐng)域應(yīng)該意識到細(xì)菌中噬菌體耐藥性的出現(xiàn)。盡管如此，與目前臨床領(lǐng)域正在經(jīng)歷的緊迫的抗生素耐藥性危機相比，噬菌體耐藥性的問題并不那么嚴(yán)重，因為在噬菌體和細(xì)菌分別共同進(jìn)化的捕食者-獵物關(guān)系中，噬菌體也開發(fā)了許多方法來規(guī)避噬菌體抗性機制。然而，如果研究人員更積極的通過分子或基因工程去開發(fā)針對噬菌體抗性的反機制，則噬菌體治療的療效很可能會進(jìn)一步提高。（作者：楊騏懋 文章來源：上海噬菌體與耐藥研究所）