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合成生物學(xué)是設(shè)計(jì)和構(gòu)建新的生物實(shí)體，例如酶、電路、模塊或系統(tǒng)，或通過(guò)對(duì)遺傳信息重新編程改造已存在的生物系統(tǒng)以達(dá)到我們想要的結(jié)果。合成生物學(xué)自1960年代以來(lái)一直發(fā)展，隨著DNA合成成本的下降、基因工程技術(shù)的進(jìn)步以及基因組和數(shù)據(jù)科學(xué)的發(fā)展，合成生物學(xué)在過(guò)去十年迅速擴(kuò)張。合成生物學(xué)與傳統(tǒng)分子和細(xì)胞生物學(xué)的區(qū)別在于，其重點(diǎn)在于設(shè)計(jì)和構(gòu)建可以建模、理解和優(yōu)化以滿足特定性能標(biāo)準(zhǔn)的核心組件，并將這些較小的部件和設(shè)備組裝成更大的集成系統(tǒng)，以解決具體問(wèn)題。本文將概述合成生物學(xué)的發(fā)展和應(yīng)用。
01  合成生物學(xué)的發(fā)展
合成生物學(xué)的發(fā)展歷程可分為三個(gè)不同時(shí)期。1.基礎(chǔ)時(shí)期，許多經(jīng)典實(shí)驗(yàn)和文化特征的建立；2.中間階段，領(lǐng)域擴(kuò)大但工程滯后；3.加速創(chuàng)新和轉(zhuǎn)變實(shí)踐的時(shí)代，新技術(shù)使我們能在生物技術(shù)和醫(yī)學(xué)方面向?qū)嶋H應(yīng)用邁進(jìn)。

02  合成生物學(xué)在噬菌體中的應(yīng)用
2.1
提高噬菌體效率
經(jīng)過(guò)基因編輯后表達(dá)生物膜基質(zhì)降解酶的噬菌體比非工程化的噬菌體更容易穿透和降解生物膜。細(xì)菌計(jì)數(shù)結(jié)果顯示，表達(dá)分散素B (DspB) 的T7噬菌體清除實(shí)驗(yàn)性大腸桿菌生物膜的效果比不表達(dá)DspB的對(duì)照好大約三倍。解淀粉歐文氏菌(Erwinia amylovora)是一種常見的植物病原體，但很少有噬菌體能有效治療或保護(hù)受感染的作物，因?yàn)闅W文氏菌會(huì)產(chǎn)生一種可作為噬菌體屏障的膠囊。將歐文氏菌噬菌體L1 (dpoL1-C)的莢膜解聚酶基因克隆到不相關(guān)的噬菌體Y2的基因組中，產(chǎn)生比Y2更大、更清晰的噬菌斑。盡管爆發(fā)量較低，但與野生型相比，工程化噬菌體在感染24小時(shí)后導(dǎo)致細(xì)菌下降約3個(gè)數(shù)量級(jí)，能更好的殺死歐文氏菌。這些結(jié)果與實(shí)驗(yàn)花感染結(jié)果相匹配，并說(shuō)明了表達(dá)解聚酶的工程噬菌體如何幫助噬菌體更好地發(fā)揮作用。這兩個(gè)工程噬菌體編碼水解酶或解聚酶基因的例子表明，合成生物學(xué)可用于極大地改進(jìn)天然噬菌體。
2.2
改變噬菌體宿主范圍
為克服噬菌體的宿主特異性，在臨床使用噬菌體時(shí)，通常采用雞尾酒的方法以達(dá)到足夠的臨床覆蓋率。但隨著病原體種群在感染過(guò)程中不斷演變，雞尾酒噬菌體需要定期更新，這會(huì)帶來(lái)重大的實(shí)踐和監(jiān)管挑戰(zhàn)，擴(kuò)大噬菌體宿主范圍可以在已經(jīng)被批準(zhǔn)為安全有效的噬菌體支架中進(jìn)行改造。為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，Ando等人構(gòu)建了宿主范圍改變的T7樣噬菌體的合成突變體。在T7樣噬菌體中，宿主范圍主要由基因17編碼的尾部附屬物決定。雖然將基因17與來(lái)自其他幾個(gè)相關(guān)噬菌體的類似基因交換產(chǎn)生可預(yù)測(cè)的宿主范圍改變，但克雷伯氏菌噬菌體 K11 和T7之間的雜合子需要替換T7的所有三個(gè)尾部基因（基因 11、12和17）以及來(lái)自K11的相應(yīng)基因，這對(duì)于傳統(tǒng)的等位基因交換技術(shù)將極具挑戰(zhàn)性。然而，這種方法需要在已知噬菌體之間交換尾部成分，因此它本質(zhì)上僅限于已對(duì)噬菌體進(jìn)行表征及測(cè)序的活性噬菌體。開發(fā)用于調(diào)整噬菌體宿主范圍的高通量方法對(duì)噬菌體治療的未來(lái)極具價(jià)值。
2.3
將溫和性噬菌體改造為裂解性噬菌體
由于溫和性噬菌體具有整合到宿主菌及帶有毒力基因等特性，通常不用作噬菌體治療，但有些細(xì)菌很難從環(huán)境中分離到裂解性噬菌體，因此對(duì)此類菌使用噬菌體治療就必須對(duì)噬菌體進(jìn)行改造。Kilcher等人使用李斯特菌噬菌體P335作為支架，構(gòu)建了一種缺乏主要阻遏物的劇毒突變體，并通過(guò)使其表達(dá)第二種內(nèi)溶素進(jìn)一步提高了噬菌體的裂解活性。由此產(chǎn)生的噬菌體不會(huì)使李斯特菌溶原化，有效地殺死李斯特菌，并且能夠減少耐藥性的發(fā)展。
2.4
改造裂解酶殺菌
Briers等人開發(fā)了稱為Artilysins的合成噬菌體溶素，它包含滲透革蘭氏陰性細(xì)菌外膜的肽，并且能夠獨(dú)立于任何主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)行攝取。他們的設(shè)計(jì)基于融合到選定噬菌體內(nèi)溶素C端的脂多糖去穩(wěn)定肽。這些Artilysins中效果最好的對(duì)銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、大腸桿菌和鼠傷寒沙門氏菌均具有殺菌作用，導(dǎo)致細(xì)菌數(shù)量下降4到5個(gè)數(shù)量級(jí)，并且使靜止期的鮑曼不動(dòng)桿菌下降了8個(gè)數(shù)量級(jí)。
小結(jié)
全球細(xì)菌對(duì)抗生素耐藥性的升級(jí)迫使研究者們亟需開發(fā)對(duì)抗耐藥菌的新型抗菌劑。噬菌體療法是一種有前途但具有挑戰(zhàn)性的新型抗菌方法，比如，需要解決諸如窄宿主、細(xì)菌對(duì)噬菌體的抗性、制造成本以及劑量分配/遞送方法等限制。合成基因組組裝和病毒基因組工程的最新進(jìn)展可用于創(chuàng)建具有卓越治療性能的噬菌體，合成噬菌體可能會(huì)啟用新的知識(shí)產(chǎn)權(quán)并吸引大型制藥公司的興趣。此外，這些技術(shù)還可以應(yīng)用于編輯新型治療診斷納米載體，具有改善的組織穿透性和有效載荷攜帶潛力，用于治療癌癥和其他疾病。