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噬菌體（becteriophage，phage）是能感染細(xì)菌、真菌、放線菌或螺旋體等微生物的病毒的總稱，隨著細(xì)菌進(jìn)化了億萬年，是細(xì)菌的天敵。噬菌體可存在于多種生態(tài)環(huán)境中，種類繁多，數(shù)量多達(dá)1031，約為細(xì)菌數(shù)量的10倍。

　　噬菌體可分為烈性噬菌體和溫和噬菌體（也叫溶原性噬菌體）。烈性噬菌體是指凡在短時間內(nèi)能連續(xù)完成噬菌體裂解周期而實(shí)現(xiàn)其繁殖的噬菌體。烈性噬菌體進(jìn)入菌體后就改變了宿主的性質(zhì)，使之成為制造噬菌體的工廠，大量產(chǎn)生新的噬菌體，并通過釋放裂解酶導(dǎo)致菌體裂解死亡，同時釋放出大量的新噬菌體去感染更多的宿主菌。

　　溫和噬菌體是指凡吸附并侵入細(xì)胞后，噬菌體的DNA只整合在宿主的核染色體組上，并可長期隨宿主 DNA 的復(fù)制而進(jìn)行同步復(fù)制，在一般情況下不進(jìn)行增殖和引起宿主細(xì)胞裂解的噬菌體。目前具有抗感染實(shí)用價值的噬菌體均屬于烈性噬菌體。溫和噬菌體不能殺滅細(xì)菌，相反地，可能會起到幫助耐藥基因傳遞的作用。

　　獨(dú)特的殺菌機(jī)制

　　每種噬菌體通過對細(xì)菌表面的特定受體進(jìn)行識別，特異性地分辨出所針對的細(xì)菌類別，對其進(jìn)行侵襲（包括烈性噬菌體和溫和噬菌體）及殺傷（僅指烈性噬菌體）。

　　烈性噬菌體的裂解周期包括吸附、侵入、增殖、裝配、裂解（通過產(chǎn)生裂解酶來實(shí)現(xiàn)）等五個環(huán)節(jié)（見下圖），實(shí)現(xiàn)自身的復(fù)制和對目標(biāo)細(xì)菌的裂解。噬菌體裂解細(xì)菌的過程十分高效，據(jù)研究，從一個噬菌體開始，在經(jīng)過4個裂解周期后，能裂解多達(dá)數(shù)十億個宿主細(xì)菌。

　　細(xì)菌固然有可能產(chǎn)生對噬菌體的抵抗性，但這些抵抗性在機(jī)制上與傳統(tǒng)抗生素的耐藥性完全不同，——一般而言，細(xì)菌有可能通過Crispr/Cas9等途徑排除噬菌體的基因，或者改變表面受體的類型使噬菌體無法識別等機(jī)制產(chǎn)生對噬菌體的抵抗性——因此，噬菌體與抗生素兩者無交叉耐藥。

　　此外，噬菌體對不帶有所針對受體的細(xì)菌類別及真核細(xì)胞沒有傷害，對人體細(xì)胞具有高度的安全性。

　　悠長的應(yīng)用歷史

　　從首次發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在，噬菌體的研究和應(yīng)用已經(jīng)經(jīng)歷了上百年的歷史。噬菌體的發(fā)現(xiàn)可追溯到1896年，英國細(xì)菌學(xué)家Hankin在印度的河流中發(fā)現(xiàn)了有抗菌活性的物質(zhì)。這種物質(zhì)是可過濾的、熱不穩(wěn)定的，并發(fā)現(xiàn)它限制了霍亂病的流行。

　　1915年，英國微生物學(xué)家Frederick Twort報道，在研究牛痘病毒時，發(fā)現(xiàn)存在某種物質(zhì)，能通過微孔濾器并摧毀培養(yǎng)的細(xì)菌。他用簡短的筆記的形式公布了這一發(fā)現(xiàn)，但是在當(dāng)時并沒有引起人們的重視。

　　隨后在1917年，加拿大的Félix d'Herelle在法國巴斯德研究所中又獨(dú)立地發(fā)現(xiàn)痢疾桿菌噬菌體。隨后d'Hérelle進(jìn)行了大量的研究，同時嘗試?yán)檬删w治療人體細(xì)菌感染，取得了很大的成就，多次獲得諾貝爾獎提名（但最終未獲獎）。

　　步入20世紀(jì)20年代，人們開始積極使用噬菌體治療各類細(xì)菌性感染。盡管當(dāng)時人們對噬菌體的殺菌機(jī)制并不了解，仍然取得了一定的成功。20世紀(jì)40年代是噬菌體研究的重要時期，這個時期主要關(guān)注噬菌體的吸附、侵入、復(fù)制、組裝、釋放這一系列由親代到子代的生命周期的研究，人們對噬菌體的殺菌機(jī)制逐漸有了深入的了解。

　　然而，青霉素在二戰(zhàn)期間的發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用，改變了人類對抗細(xì)菌的歷史進(jìn)程。在當(dāng)時，抗生素治療不僅有效性突出，其廣譜性也使人們在用藥前無需做嚴(yán)格的菌種鑒定?？股氐倪@些優(yōu)點(diǎn)使它迅速占據(jù)了抗菌舞臺的中心，使得西方科學(xué)家們逐漸喪失了使用和研究噬菌體的興趣。

　　而相反的，由于隔離于西方抗菌素技術(shù)的發(fā)展，俄羅斯科學(xué)家們持續(xù)發(fā)展噬菌體療法。在二戰(zhàn)期間，蘇聯(lián)主要使用噬菌體治療士兵的多種細(xì)菌性疾病，如痢疾及壞疽。2012年出版的一本專著《A Literature Review of the Practical Application of Bacteriophage Research》覆蓋了相關(guān)文獻(xiàn)。

　　延續(xù)到了今天，在許多東歐國家仍有比較廣泛地使用噬菌體，例如格魯吉亞等國還有主要的噬菌體治療研究所。

　　抗生素自研發(fā)以來，一直被認(rèn)為是預(yù)防和治療細(xì)菌病的有力武器。但是近年來，由于對抗生素的使用缺乏管制，藥物大量濫用，致使多種致病菌產(chǎn)生耐藥性，藥物的治療效果顯著下降。并且由于細(xì)菌耐藥基因的相互傳遞，耐藥菌的耐藥譜也在不斷的擴(kuò)大，出現(xiàn)了多重耐藥菌甚至超級細(xì)菌。

　　與此同時，如前所述，新型抗生素?cái)?shù)量的顯著下降，也令人們的抗菌武器庫捉襟見肘，助長了耐藥性細(xì)菌感染的威脅。除此以外，人們也發(fā)現(xiàn)抗生素的使用有可能造成腸道菌群紊亂，引發(fā)炎癥性腸病和艱難梭菌感染等致命性疾病。新抗菌手段的需求迫在眉睫。

　　在這種情況下，噬菌體作為治療細(xì)菌感染的手段，重新引起了西方科學(xué)家的關(guān)注和積極探索，一些噬菌體的成功臨床應(yīng)用個案被陸續(xù)報導(dǎo)。

　　例如2012年，美國康涅狄格州報導(dǎo)了一起利用噬菌體治愈頑固性胸腔感染的例子。2016年，加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）報道了一起利用噬菌體治愈鮑曼不動桿菌感染者的例子，且隨后同一團(tuán)隊(duì)還陸續(xù)治愈了5個感染患者。這些案例取得的積極結(jié)果，增強(qiáng)了人們對噬菌體療法的信心和期望。

　　不可忽視的是，在這五六十年間，多種學(xué)科和工程技術(shù)均取得了長足的發(fā)展，人們對噬菌體的治療機(jī)制有了清晰的了解，并克服了噬菌體表征、生產(chǎn)、質(zhì)控、保存方面的一系列挑戰(zhàn)，這些都為噬菌體在醫(yī)療領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)化使用奠定了良好的基礎(chǔ)。

　　額外值得一提的是，即使在美國，噬菌體用于食品處理也已經(jīng)有十多年的歷史，主要用于李斯特菌等致病菌的殺滅，具有效力高、無殘留等突出優(yōu)點(diǎn)，其安全性得到了長時間使用的驗(yàn)證。