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前言 
耐藥革蘭氏陰性細菌在世界范圍內引起了高發(fā)病率和死亡率的院內感染，對人類生命健康造成了日益嚴重的威脅。其中，最常見和最嚴重的是鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、大腸桿菌和鼠傷寒沙門氏菌。WHO制定出了一份亟待研發(fā)抗菌劑的優(yōu)先級病原體清單，其中，對碳青霉烯類抗生素耐藥的鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌和腸桿菌(如肺炎克雷伯菌、大腸桿菌和腸桿菌屬)是極重要的優(yōu)先級病原體，沙門氏菌是高度優(yōu)先級病原體。這些耐藥性細菌感染持續(xù)威脅著公共衛(wèi)生安全，尋找新治療方法的需求與日俱增。
1.細菌發(fā)生耐藥性的原因和機制
隨著青霉素的發(fā)現(xiàn)，醫(yī)學界進入了“抗生素的黃金時代”，大量的抗生素被應用于細菌感染的治療和控制，并取得了前所未有的功效。然而，正是抗生素的廣泛可得性及其成功應用，導致了細菌耐藥生性的出現(xiàn)。此外，不適當?shù)奶幏健⑥r業(yè)上的廣泛使用、數(shù)量較少的新種類抗生素也是導致耐藥性發(fā)生的原因。這些嚴峻的存壓力誘導了細菌耐藥性基因發(fā)生獲得性突變，再加上頻繁的細菌自然突變和多種形式的耐藥性基因轉移，使得細菌耐藥性問題日益嚴重。

從機制上看，細菌對抗生素固有耐藥的主要決定性因素是其獨特的細胞結構抑制了抗生素的通透性，其它機制還包括限制藥物的攝取、藥物靶點的修飾、藥物的失活和藥物的主動外排（圖1）。隨著抗生素耐藥性的迅速傳播，也許預示著“后抗生素時代”的到來，迫切需要新的抗生素替代治療方案。因此，噬菌體再次走入人們的視野，引起了廣泛關注。

圖1 細菌對抗生素的耐藥機制
2.噬菌體
噬菌體存在于自然界中且易于從環(huán)境中分離，用于治療的噬菌體的典型來源包括廢水、淡水和土壤樣品。噬菌體是專噬性的細菌病毒，能高特異性地感染宿主菌。噬菌體的生活周期可以分為專性裂解和溶原復制周期（圖2），有些噬菌體可以在這兩種狀態(tài)之間來回轉換。一般來說，將烈性噬菌體用于噬菌體治療，以達到清除病原菌的目的。由于單一噬菌體的高特異性，其宿主范圍一般較窄，而噬菌體“雞尾酒”不僅拓寬了宿主范圍，還減少了細菌對噬菌體的耐受性，在噬菌體治療上有更廣闊的應用前景。

圖2 噬菌體的生活周期
3.噬菌體治療在動物模型上的應用
噬菌體在不同動物模型中的應用已得到了廣泛的報道，模擬了可能發(fā)生在人類身上的感染。其中，小鼠和大鼠感染模型報道較多[2-4]，而兔、豬、羊或牛的感染模型使用較少。研究內容主要集中在評估噬菌體的治療效果，但也有很多研究關注了噬菌體的藥代動力學[5]、炎性反應[6]等科學問題。噬菌體作為生命體能夠在體內自我復制，其在體內的代謝動力學與其它無生命藥物不同，可通過噬菌體數(shù)目變化與時間對應關系對噬菌體動力學進行評估。

• 在肺炎治療上的應用

革蘭氏陰性細菌是世界范圍內醫(yī)院獲得性肺炎和慢性肺部感染的重要原因。在大多數(shù)情況下，鼻內給藥是肺部感染動物模型的首選噬菌體給藥途徑，這一途徑確保了噬菌體能夠高濃度地到達肺部細菌，從而獲得更快的治療效果。另外也有一些模型采用了霧化吸入或腹腔內給藥的途徑，噬菌體使用量約是細菌載量的10倍。治療效果是由給藥劑量、給藥途徑和給藥時間決定的，存活率和細菌載量的變化都是呈劑量依賴性的。所有噬菌體動力學的研究都表明，在相同的時間點，無論是在肺組織中還是在血液中細菌感染組的噬菌體滴度均高于單純噬菌體組（圖3）。這表明噬菌體在宿主細菌中發(fā)生了自我復制，導致了感染動物體內噬菌體滴度升高。在組織病理學方面，噬菌體治療可防止肺泡壁增厚和減少中性粒細胞浸潤。

圖3 在血液和組織中細菌感染對噬菌體動力學的影響

• 在菌血癥治療上的應用

菌血癥可導致敗血癥和敗血癥休克，尤其是當患者免疫功能低下時。在這類研究中，最常見的給藥途徑是腹腔注射或靜脈注射，而腹腔內注射是動物血流感染模型的首選噬菌體給藥途徑。噬菌體劑量以MOIs≥1為佳。菌血癥的治療效果呈劑量依賴性和時間依賴性，生存率與噬菌體開始治療時間呈負相關。免疫功能越強，其存活率越高。與其他器官或血液相比，噬菌體在脾臟和肝臟中存活的時間更長。優(yōu)化噬菌體干預劑量、提高免疫水平、提早開始治療時間可能是治療目標疾病的高效方法。

• 在外傷治療上的應用

革蘭氏陰性菌引起的外傷感染尤其需要緊急治療，因為它們能夠引起進行性組織損傷和菌血癥。在這些感染中可用敷料進行噬菌體局部治療。傷口的減小或愈合和細菌數(shù)目的變化可作為噬菌體治療效果的評價指標。在給藥過程中，脾臟是噬菌體存留時間最長的器官，其次是肝臟。脂質體包埋可減少噬菌體的清除，使它們在脾臟、肝臟和其他組織中維持的時間更長（圖4）。噬菌體治療后可降低炎性反應和皮膚損傷程度，減少中性粒細胞浸潤。

圖4 脂質體包埋增強噬菌體抗菌活性的可能機制
4.噬菌體治療在人類臨床案例上的應用
從體外和動物模型的臨床前體內數(shù)據(jù)來看，噬菌體治療取得了較好的結果，在臨床環(huán)境中噬菌體同樣表現(xiàn)良好?？筛鶕?jù)感染部位選擇合適的噬菌體給藥方式，如：傷口感染的治療可采用噬菌體局部給藥，尿路感染可通過經尿道導尿管給藥，肺部感染可通過靜脈或霧化途徑。在已報道的噬菌體治療案例中，耐藥菌感染患者得以恢復，但少有對噬菌體動力學、組織學和免疫學方面的研究。噬菌體的安全性評價由臨床評估、生化參數(shù)(包括肝腎功能和血液學參數(shù))確定。大部分患者對噬菌體治療的耐受性良好，很少有不良事件報道。
5.噬菌體治療面臨的挑戰(zhàn)
雖然動物模型研究和臨床病例報告表明噬菌體療法可以有效地治療細菌感染，但未來的道路仍面臨多重挑戰(zhàn)。治療性噬菌體的商業(yè)開發(fā)是一個持續(xù)的過程。噬菌體產品已可用于食品安全應用[7]、控制植物病原體、水產養(yǎng)殖，并作為營養(yǎng)補充劑。這些領域對最初的商業(yè)化更具吸引力，因為這些部門的營銷監(jiān)管要求一般比藥品簡單得多。將噬菌體產品通過有關監(jiān)管部門的申報、審批、生產和銷售還需要多方的共同努力。此外，用噬菌體治療革蘭氏陰性細菌感染可能導致脂多糖的快速釋放，隨后導致機體的炎癥反應和血常規(guī)指標的異常，工程改造的噬菌體組成 “雞尾酒”可能將是更好的出路，而且為最終產品提供了更強的知識產權保護，這是商業(yè)藥物開發(fā)的一個重要問題。
結論 
全球出現(xiàn)的多重耐藥革蘭氏陰性菌感染威脅著公共衛(wèi)生事業(yè)和人類健康，噬菌體療法為應對這一全球性挑戰(zhàn)提供了新的出路。根據(jù)感染類型、目標細菌的耐藥性水平以及現(xiàn)有抗生素的有效性，噬菌體治療的臨床試驗可以設計為單一治療或聯(lián)合治療。動物模型系統(tǒng)可作為開發(fā)新的噬菌體療法的有力工具，也可用于指導設計臨床試驗并降低其風險。噬菌體治療應用于人類的病例目前僅限于少數(shù)，但這些治療已經證明噬菌體可以用于對抗危及生命的耐藥細菌感染。（文章來源：上海噬菌體與耐藥研究所）