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       抗生素曾一度是致病菌的天敵。由于抗生素的濫用，細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的速度遠(yuǎn)高于新抗生素研發(fā)的速度，導(dǎo)致了“超級(jí)耐藥菌”的出現(xiàn)，堪稱細(xì)菌中的“小強(qiáng)”。

　　噬菌體是一種病毒，這種病毒專門“感染”并殺死細(xì)菌。在發(fā)現(xiàn)伊始，噬菌體就被用來(lái)對(duì)抗細(xì)菌感染。作為“殺菌利器”，噬菌體只要遇到宿主細(xì)菌就會(huì)鉆進(jìn)其體內(nèi)并進(jìn)行大量繁殖，從內(nèi)部裂解細(xì)菌，釋放出成百上千的下一代噬菌體，自此循環(huán)直到把所有的細(xì)菌斬盡殺絕。

　　此前，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院馬迎飛團(tuán)隊(duì)聯(lián)合醫(yī)院實(shí)現(xiàn)了深圳市首例應(yīng)用噬菌體治療耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌肺部感染的臨床試驗(yàn)，展示了噬菌體治療臨床超級(jí)耐藥菌的感染方面具有極大的應(yīng)用價(jià)值。那么，將噬菌體應(yīng)用在臨床中會(huì)遇到哪些難題？

　　12月14日，馬迎飛團(tuán)隊(duì)在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《核酸研究》上發(fā)表最新研究進(jìn)展，提出了一種高通量制備底盤噬菌體的方法。該研究解決了在高通量刪除噬菌體冗余基因方面的三大難題，為噬菌體治療和噬菌體合成生物學(xué)的研究提供巨大助力。

　　改善“殺菌利器”面臨三大挑戰(zhàn)

　　過(guò)去，我國(guó)在抗生素上的使用占全球使用量的一半，這使我國(guó)人民的身體健康受到超級(jí)細(xì)菌的威脅。如何對(duì)抗耐藥菌成為科學(xué)界面臨的巨大難題，而噬菌體合成生物研究為解決這一難題提供了新的思路和方法。

　　面對(duì)超級(jí)耐藥菌，噬菌體治療是最有效的殺手锏之一。2014年，噬菌體療法被美國(guó)國(guó)家過(guò)敏與傳染病研究所列為應(yīng)對(duì)抗生素抗藥性的重要武器之一。

　　我們能否對(duì)這樣的殺手锏進(jìn)行改進(jìn)，比如向噬菌體基因組內(nèi)插入能夠?yàn)槠湓黾印皻Α钡幕?，讓噬菌體能夠更加勇往直前且大殺四方。

　　噬菌體通常具有較小的基因組，其中還有很多的“冗余基因”，導(dǎo)致基因組內(nèi)沒(méi)有空余的位置插入“基因武器”。同時(shí)，這些“冗余基因”有可能會(huì)編碼一些對(duì)人體有害的蛋白。對(duì)此，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)想，如果能將噬菌體基因組內(nèi)的“冗余基因”刪除，得到一個(gè)精簡(jiǎn)的安全的“底盤噬菌體”，同時(shí)獲得足夠的位置插入功能基因。

　　如何實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，科研團(tuán)隊(duì)面臨三大挑戰(zhàn)：一是如何高通量快速地鑒定和刪除噬菌體的“冗余基因”；二是怎樣同時(shí)獲得具有更高殺菌效率的突變噬菌體；三是逐個(gè)刪除這些基因需要巨大的工作量。這些挑戰(zhàn)都使得研究團(tuán)隊(duì)在獲取“底盤噬菌體”的路上異常艱難。

　　開發(fā)迭代噬菌體基因組簡(jiǎn)化系統(tǒng)

　　那么，馬迎飛團(tuán)隊(duì)是如何解決這三大難題的呢？

　　在細(xì)菌中，有一種對(duì)抗噬菌體的防御系統(tǒng)叫做CRISPR-CAS系統(tǒng)，當(dāng)噬菌體侵染到含有這一系統(tǒng)的細(xì)菌時(shí)，噬菌體的基因組會(huì)被“切割”。對(duì)此，研究人員可以在細(xì)菌中通過(guò)人工合成的方式設(shè)計(jì)一套CRISPR-CAS系統(tǒng)，當(dāng)噬菌體基因組進(jìn)入含有這一系統(tǒng)的細(xì)菌內(nèi)部時(shí)，某個(gè)特定的基因?qū)?huì)被刪除。

　　正是基于CRISPR的原理，馬迎飛團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種自上而下的全基因組簡(jiǎn)化方法，稱為“基于CRISPR-Cas9的迭代噬菌體基因組簡(jiǎn)化方法”（CRISPR/Cas9-based iterative phage genome reduction, CiPGr）。

　　團(tuán)隊(duì)結(jié)合芯片合成技術(shù)針對(duì)測(cè)試的噬菌體的不同基因構(gòu)建了大量的CRISPR系統(tǒng)，接下來(lái)將含有針對(duì)不同噬菌體基因的CRISPR-CAS系統(tǒng)宿主菌混合在一起，并被噬菌體侵染。噬菌體會(huì)隨機(jī)進(jìn)入到一個(gè)細(xì)菌內(nèi)，被其刪除一個(gè)基因。若被刪除的基因無(wú)足輕重，那么噬菌體會(huì)在細(xì)菌內(nèi)繼續(xù)繁殖，釋放出更多子代噬菌體，再進(jìn)入下一個(gè)細(xì)菌并被隨機(jī)刪除下一個(gè)基因。這一過(guò)程自發(fā)進(jìn)行，不斷有更多的冗余基因被刪除，最終獲得精簡(jiǎn)的、有活性的底盤噬菌體。

　　在CiPGr過(guò)程中，研究團(tuán)隊(duì)只需要獲得噬菌體基因組序列，就能夠?qū)⒃摲椒ㄝp松推廣至其他野生型噬菌體。這些精簡(jiǎn)的噬菌體能夠整合更多的基因元件以增強(qiáng)噬菌體的功能，在噬菌體治療中具有巨大的應(yīng)用潛力。

　　“該研究也提示，噬菌體基因組中必需、非必要和準(zhǔn)必需基因的鑒定對(duì)于噬菌體基因組的重新設(shè)計(jì)和噬菌體生物學(xué)的研究具有重大意義?！瘪R迎飛說(shuō)。